免疫因素的反復自然流產研究進展迅速

文章來源：重慶送子鳥醫院      發布時間：2023-05-07

，免疫因素的反復自然流產研究進展迅速，自然流產與缺血性心臟病有關

反復自然流產的病因十分復雜，除染色體異常、內分泌失調、生殖系統結構畸形和感染以外，約有60%～70%患者原因不明。近來研究認為，免疫因素也是一類重要原因，在原因不明的患者中，約有30%的患者與自身抗體產生有關，即可能為自身免疫病，稱為自身免疫性反復自然流產；另外，約70%的患者可能與對胎兒父系抗原低反應性有關，稱為同種免疫性反復自然流產。近年，醫學界對反復自然流產免疫學因素的研究工作取得了較大進展。

胚胎可看作是具有父方50%遺傳物質的同種自然移植物，具有同種異體移植及自體移植的雙重特性。胎兒及其附屬物不被母體排斥并可在子宮內發育成熟，母體必須形成免疫耐受。正常妊娠期，母體免疫功能發生變化，形成主要由特異性免疫抑制物(封閉抗體、抑制性T細胞)與非特異性因子(雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳素、促合成代謝因子、妊娠相關血漿蛋白等)共同組成的免疫維持系統。各種免疫學因素通過有機協調參與維持妊娠。若母體免疫平衡失調，排斥作用增強，則可能引起流產。

封閉抗體

近期的研究證實，人類成功妊娠的母體內存在封閉抗體，而反復自然流產患者體內則缺乏此抗體。對于不能產生足夠封閉抗體的流產患者，應用供者白細胞或配偶白細胞免疫，能成功地誘導出封閉抗體，且再次妊娠成功率達80%左右。許多事實表明，封閉抗體是人類成功妊娠不可缺少的重要前提，且自始至終參與妊娠中母胎免疫調節機制。夫婦間組織相容性白細胞抗原相似性大，導致母體對胚胎的父系抗原免疫識別功能不全，可能是反復自然流產的原因之一。有研究發現，反復自然流產夫婦共有組織相容性白細胞抗原DR的幾率顯著高于正常生育夫婦，共有組織相容性白細胞抗原A、組織相容性白細胞抗原B的幾率也顯著高于正常生育夫婦。

細胞因子異常

T輔助細胞的功能性分化是近年來免疫學研究的熱點之一。T輔助細胞分化后產生T輔助l/T輔助2兩類不同細胞的細胞因子，以調節人體的免疫平衡。最近的研究表明，T輔助l/T輔助2型細胞因子的調節機制也開始用于解釋母胎界面的細胞調節現象。胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內生存、生長和發育而不被排斥，其中發生在母胎界面的特殊免疫現象起著關鍵性作用。

國外有學者通過T細胞克隆技術首次在小鼠模型上證實：輔助性T細胞克隆可分為T輔助l和T輔助2，各自分泌不同的細胞因子；還提出了T輔助l/T輔助2的細胞模式。T輔助l細胞分泌I類細胞因子(簡稱T輔助l類細胞因子)，包括白細胞介素2和干擾素γ，主要介導細胞免疫功能。T輔助2細胞分泌Ⅱ類細胞因子(簡稱T輔助2類細胞因子)，包括白細胞介素4、6、10，主要介導體液免疫功能。兩類細胞都可產生白細胞介素3、12和粒巨噬細胞集落刺激因子；兩類細胞都有共同的前體T輔助O細胞。事實上，T輔助l和T輔助2細胞是在抗原的刺激及細胞因子參與下由成熟但未致敏的T輔助O細胞分化而來，分別介導細胞免疫和體液免疫。T輔助l細胞以分泌干擾素γ為主要特征，參與細胞介導的促進抗體IgG2α的產生。T輔助2細胞主要分泌白細胞介素4，參與體液免疫應答，即IgGl和IgE抗體產生和嗜酸性粒細胞活化。T輔助2類的細胞因子屬于炎癥性細胞因子。這些細胞因子及其受體在免疫排斥反應中扮演主要的角色。T輔助2細胞因子被認為是免疫調節性因子。這些反應的產物可刺激B細胞生長并下調T輔助l反應，誘導母體對胎兒同種移植產生免疫耐受，可能是促進成功妊娠滋養層生長的自然反應。T輔助2細胞因子的產生缺陷，可能導致反復自然流產。已有研究證明，反復自然流產婦女蛻膜免疫細胞產生過量胚胎毒性細胞因子，T輔助l/T輔助2平衡偏向T輔助l，但促成其向T輔助l偏向的原因尚不清楚。有人認為，T輔助l細胞與某種特定抗原反應的傾向是由Ⅱ類組織相容性白細胞抗原基因決定的。另有研究表明，T輔助l類的細胞因子在正常妊娠前3個月胎盤組織中沒有表達，這可能導致局部白細胞介素10的產生增高，有利于胚胎的著床。國外有學者分析相同孕周的正常孕婦及不明原因的反復自然流產患者的淋巴細胞，經反復證實，正常孕婦淋巴細胞培養的上清液中以T輔助2類細胞因子為主。所以研究者認為，成功的妊娠同樣是以T輔助2細胞為主的，而T輔助l類細胞因子對胚胎有害。國外有學者通過分析針對丈夫淋巴細胞免疫治療的9例患者發現，其中能夠正常妊娠的7例患者外周血T輔助l類細胞因子，如白細胞介素2、干擾素γ下降，而T輔助2類細胞因子，如白細胞介素10則明顯升高。國外學者對滋養層組織的研究表明，滋養層具有特殊的免疫學特性，在整個孕期為胎兒提供特殊的植入保護，合體滋養層和細胞滋養層都不表達典型的I型或Ⅱ型HLA抗原，但絨毛外細胞滋養層表達非典型I類主要組織相容性復合物，即組織相容性白細胞抗原G。這一抗原具有限制性分布和非多態性的特點，可降低滋養層對天然殺傷細胞介導的、溶細胞的細胞毒作用的敏感性。當人體組織的相容性白細胞抗原G表達異常或在接觸其他機體組織相容性白細胞抗原G時釋放細胞因子異常，將會對滋養層生長產生負性影響，導致流產。

自身抗體

人們經過長期的研究發現，血清中某些自身抗體陽性率增高，是反復自然流產婦女常見的免疫學異常，主要與抗卵磷脂抗體、抗甲狀腺抗體等有密切關系。抗卵磷脂抗體是針對各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱，其中，在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心卵磷脂抗體，并把后者作為抗磷脂抗體的代稱。有研究表明，在50%～60%的反復自然流產患者中，常可見到抗卵磷脂抗體，而在正常人群中其發生率僅占4%。國外有專家認為，抗卵磷脂抗體不是作用于妊娠早期導致流產，而僅僅是作用于妊娠中期、晚期，使胎兒死亡。因此，抗卵磷脂抗體可能是中晚期流產的因素，如在晚期流產的患者中，應用針性治療藥物激素或抗凝劑治療效果很顯著，妊娠成功率是70%；而發生早期流產的患者則治療效果不明顯，妊娠成功率僅為35%。研究者通過檢查抗卵磷脂抗體陽性反復自然流產患者的胎盤發現，其胎盤存在大面積的壞死，推測抗卵磷脂抗體導致反復自然流產發生的明顯機制可能是干擾胎盤合體滋養層形成，可通過阻礙前列腺環素的產生等途徑，導致胎盤內血小板凝聚、血栓形成及胎盤栓塞，而導致流產。因此，已有學者認為育齡婦女體內抗卵磷脂抗體異常被認為是生殖障礙的危險標志。近年來，還有一些研究結果表明，反復自然流產與抗甲狀腺抗體有關。國外有研究者發現，在反復自然流產的婦女中，抗甲狀腺抗體的產生率較非器官特異性自身抗體高，抗甲狀腺抗體陽性者再次妊娠流產的危險性較陰性者也明顯增高。國外還有研究者報道，反復自然流產的婦女抗甲狀腺抗體陽性率明顯高于正常對照組，但與經歷生殖輔助技術的婦女并無差異，因此認為抗甲狀腺抗體可能是自身免疫激活的標志，與發生流產及產后甲狀腺疾病的危險性增加相關。此外，國外研究者證實，抗甲狀腺抗體除與反復自然流產有關外，還與死胎及先兆子癇有關。但是，另有研究者則發現，在反復自然流產的婦女血中，抗甲狀腺抗體并不比對照組高，因此認為它不增加流產危險，推測其可能只是一種自身免疫疾病的繼發標志，而非流產的真正原因。

細胞黏附分子

在妊娠過程中，胎盤和蛻膜中的各種細胞之間，細胞與細胞外基質之間，甚至外周血白細胞與妊娠組織之間，具有獨特的相互作用。現已證明，這些獨特的相互作用有賴于細胞黏附分子的調節，以維持正常妊娠。進一步的研究表明，蛻膜組織局部產生的干擾素γ、腫瘤壞死因子、白細胞介素等細胞因子可刺激休止期T細胞活化，誘導內皮細胞、滋養層細胞及上皮細胞表面特定黏附分子的表達，進而促進白細胞的黏附。研究認為，白細胞黏附分子可能參與了反復自然流產、早產、妊高征、胎兒宮內發育遲緩等一系列妊娠病理改變。國外有研究者報道，反復自然流產婦女在早孕期間，其黃體期子宮內膜表達細胞間黏附分子1的水平與正常對照組相比并無差異，但其所釋放的可溶性細胞間黏附分子1卻明顯降低。細胞間黏附分子1是一種

細胞因子誘導的分子，能干擾某些免疫應答及降低反復自然流產患者子宮內膜的蛋白質水平，它可能是證明早孕期間免疫環境發生改變的證據之一。

總之，有關反復自然流產免疫學機制方面的研究仍在進行中，嘗試用免疫抑制劑如強的松、前列腺素合成酶的抑制劑，包括阿斯匹林或小劑量肝素治療抗磷脂抗體陽性的反復自然流產患者，已有成功的報道。